Злокачественный нейролептический синдром: факторы,симптомы, лечение

Злокачественный нейролептический синдром Прежде всего, необходимо определение, что такое ЗНС: это редкое, опасное для жизни патологическое состояние, связанное с приемом или повышением дозы антагонистов дофамина (антипсихотиков, метоклопрамида, резерпина, тетрабеназина, амоксапина), реже с их внезапной и резкой отменой («ЗНС отмены»). Может наблюдаться также при резкой отмене или резком снижении дозы корректоров побочных эффектов НЛ (циклодола или акинетона, амантадина и др.). Иногда наблюдается ЗНС у больных с Болезнью или синдромом Паркинсона при отмене или резком снижении дозы антипаркинсонических препаратов, особенно препаратов леводопы или D2-агонистов. Иногда, как редкие казуистические случаи, бывает ЗНС при приеме СИОЗС/СИОЗСН (реципрокный антидофаминергический эффект при повышении серотонинергической нейротрансмиссии), лития, некоторых ТЦА (описаны такого рода реакции в частности на дезипрамин, дотиепин), ИМАО фенелзина. Проявляется оно усилением или появлением ранее отсутствовавших экстрапирамидных побочных явлений, мышечным гипертонусом, гипертермией, нарушением сознания (оглушенность, дезориентация, делирий, сопор или кома) и витальных функций, а также водно-электролитными нарушениями.

Характерная симптоматика или проявление клиники синдрома

Диагностические критерии ЗНС (формальные признаки) следующие:

  • 1а) Облигатный признак — фебрильная температура тела >38°C; ИЛИ
  • 1б) Облигатный признак — нарушения сознания (оглушенность, делирий, сопор, кома);
  • 2) Облигатный признак — ригидность мышц;
  • 3) Факультативные признаки — вегетативные нарушения (отмечаются потливость, тахикардия, гипертензия или — реже — гипотензия, мидриаз, запоры или диарея, нарушения мочеиспускания)
  • 4) Факультативные признаки — экстрапирамидные нарушения (акатизия, тремор, слюнотечение, хореиформные гиперкинезы, острые дистонии и дискинезии, в частности окулогирные кризы, острая кривошея и др., акинезия или бради- и гипокинезия, мутизм, лекарственный паркинсонизм, амимия или гипомимия).

Лабораторные признаки, которыми характеризуется Злокачественный Нейролептический Синдром (ЗНС) не специфичны, но по возможности следует все же попытаться верифицировать диагноз ЗНС лабораторно. Для этого синдрома характерен лейкоцитоз, преимущественно нейтрофильный (порой до 30 000 в 1 мкл), возможна эозинофилия (отражающая гиперергическую реакцию на лекарственный препарат) или, напротив, эозинопения, вплоть до полной анэозинофилии (отражающая глюкокортикоидную реакцию на стресс), повышение в крови уровней мышечных ферментов, прежде всего КФК (креатинфосфокиназы), ЛДГ (лактатдегидрогеназы), а также миоглобина, калия, кальция, появление миоглобина в моче (миоглобинурия). Все это — следствие ригидности и гипертонуса мышц, рабдомиолиза и интенсивного высвобождения содержимого мышечных клеток, в т.ч. миоглобина, мышечных ферментов, калия и кальция. Примерно в 50% случаев при ЭЭГ у больных с ЗНС отмечается диффузное замедление ритмов. Применение биспектрального анализатора показывает у таких больных угнетение сознания различных уровней, вплоть до «глубокого наркоза». При противоречии между лабораторными данными и клиникой — приоритет в диагностике ЗНС должен отдаваться клинике.

Диагностика

Диагностика злокачественного нейролептического синдрома иногда бывает трудной, и нередко запаздывает.  Связанное с ЗНС ухудшение психического состояния приписывается основному заболеванию или другим причинам, в результате чего может быть потеряно весьма важное при этом состоянии время (до нескольких суток). При любых сомнениях — ЗНС или не ЗНС — нейролептик лучше немедленно отменить.

Круг состояний, с которыми приходится дифференцировать ЗНС, достаточно широк. В частности, в круг дифференциальной диагностики входят неосложненный, доброкачественный нейролептический экстрапирамидный синдром (но при нем нет нарушений сознания, гипертермии, лабораторных признаков рабдомиолиза, нет столь выраженного гипертонуса мышц, вызывающего рабдомиолиз), кататония, особенно фебрильные ее формы (здесь дифдиагностика особенно затруднена, но помогает анамнез, связь с приемом нейролептиков или иных антагонистов дофамина, повышением их дозы, отменой или снижением корректоров), менингит, энцефалит, субарахноидальное кровоизлияние (здесь дифдиагностике помогает исследование ликвора), тепловой удар (но при нем более характерна сухость кожи, а не профузное потоотделение, характерна гипотония мышц, а не гипертонус, гипотензия, а не гипертензия, и т.д.), злокачественная гипертермия (состояние ОЧЕНЬ похоже, дифдиагностике помогает анамнез — недавняя анестезия галогенированным газообразным анестетиком, недавнее введение сукцинилхолина), инфекционная лихорадка и другие состояния, протекающие с гипертермией (тиреотоксический криз и др.), токсическая энцефалопатия, серотониновый синдром (но при нем более характерна диарея, не так выражен гипертонус мышц, нет гиперкинезов, рабдомиолиза, часто тошнота, рвота, важна связь с приемом антидепрессантов, а не НЛ), бессудорожный эпилептический статус, отравление амфетаминами, кокаином, синдромы отмены алкоголя, барбитуратов.

Патогез

Патогенез ЗНС связан с резким ослаблением дофаминергической нейропередачи в области базальных ядер, что вызывает экстрапирамидные нарушения и гипертонус мышц, приводящий к интенсивному высвобождению кальция и рабдомиолизу. Повышенная мышечная активность, наряду с дофаминергической блокадой вегетативных центров гипоталамуса, обуславливает повышение теплопродукции и гипертермию. Дофаминовой блокадой вегетативных ядер гипоталамуса обусловлены и другие наблюдаемые вегетативные нарушения. Развивается гиперкатехоламинемия, гиперсимпатикотония, гиперкортизолемия.

Группа риска

Наиболее предрасположены к возникновению ЗНС молодые люди до 40 лет, причем чем моложе, тем выше риск (возможно, это обусловлено более частым назначением и в среднем более высокими дозами НЛ у молодых). Более предрасположены мужчины, чем женщины. Таким образом, особенно предрасположены молодые мужчины. Имеется роль генетических факторов — более предрасположены те пациенты, у чьих близких родственников при лечении наблюдался ЗНС. Имеется перекрестное реагирование с злокачественной гипертермией — больные, у которых отмечались эпизоды ЗГ на сукцинилхолин или ингаляционные анестетики, более предрасположены к ЗНС, и наоборот, больные с ЗНС чаще выдают ЗГ. Более предрасположены те больные, которым нейролептики назначались не с антипсихотической целью (не с целью устранения бреда и галлюцинаций), а с целью купирования возбуждения и агрессивности, контроля поведения (т.е., в частности, больные с аутизмом, деменцией, олигофренией и т.д.). В группу риска также попадают больные при ошибках лечения тяжелого синдрома отмены алкоголя. Больные с депрессиями, БАР, маниями предрасположены к этому больше больных шизофренией. Изначально островозбужденные, агрессивные или тревожные больные, больные с кататонией предрасположены к ЗНС более, чем больные с более мягким, спокойным течением психоза (возможно, вследствие тенденции врачей к назначению более высоких доз НЛ островозбужденным и агрессивным больным, возможно, вследствие иных причин). Но особенно предрасположены к возникновению ЗНС больные с органическими поражениями ЦНС — ЧМТ в анамнезе, атеросклерозом сосудов головного мозга и др., а в особенности больные с деменцией телец Леви или Болезнью Паркинсона.

Нейролептический синдром и лекарственные препараты

ЗНС наиболее часто развивается при назначении или повышении дозы мощных, высокопотентных типичных нейролептиков (таких, как галоперидол, мажептил, клопиксол, трифтазин, модитен), особенно в высоких дозах, при назначении пролонгированных форм нейролептиков, при одновременном назначении нескольких нейролептиков, при параллельном назначении лития, антидепрессантов, при недостаточных дозах корректоров или, напротив, гиперкоррекции, вызывающей холинолитические побочные эффекты. Обычно ЗНС развивается в первые 30 сут (чаще в первые 1-2 недели) от назначения или повышения дозы НЛ или от отмены/снижения дозы корректора, но может возникнуть в любое время, иногда после месяцев, лет и даже десятилетий беспроблемной и гладкой терапии данным нейролептиком.

Это миф, будто атипичные нейролептики не вызывают или редко вызывают ЗНС! Еще как вызывают — причем вызывают пропорционально их D2-блокирующей активности и способности вызывать ЭПС — рисперидон, палиперидон, амисульприд вызывают ЗНС гораздо чаще оланзапина, зипрасидона, арипипразола. Случаи ЗНС на кветиапин и клозапин крайне редки, в литературе описано всего несколько случаев. Но тем не менее это возможно и для них, и это следует иметь в виду.

Также является мифом, будто ЗНС вызывают только высокие дозы НЛ. ЗНС — это индивидуальная идиосинкразическая, гиперергическая реакция организма на тот или иной НЛ или на класс НЛ. И она хотя и чаще бывает на высокие дозы, но бывает и на малых и даже очень малых дозах. Порой достаточно даже недлительного пребывания больного в помещении, где производились инъекции данного НЛ, и вдыхания паров этого НЛ, чтобы развился ЗНС. И такие случаи описаны в литературе.

В развитии ЗНС играют роль также обезвоживание больных, например вследствие недостаточного питья, высокая температура внешней среды, электролитные нарушения (например, вследствие недавнего поноса или рвоты, анорексии), интеркуррентные заболевания, особенно протекающие с лихорадкой, истощение больных (алиментарное или по иной причине), гипогликемия при недостаточном углеводном питании, гипопротеинемия/гипоальбуминемия (приводит к повышению свободной фракции НЛ), дефицит железа (повышает выраженность ЭПС, особенно акатизии), скученность больных, плохие санитарные условия, эндокринные нарушения у больного.

ЗНС, как правило, развивается от появления первых симптомов до максимума в течение 1-2-3 суток. Иногда встречается молниеносное развитие, от первых признаков до разгара проходит всего несколько часов. Молниеносные формы особенно фатальны. Продолжительность ЗНС от нескольких дней до 30-40 суток, обычно 1-2 недели (легкие формы — несколько дней).

Лечение злокачественного нейролептического синдрома

Терапия нейролептического синдрома, особенно в осложненном злокачественном его виде, представляет собой сложный многостадийный процесс, который помимо тривиальных действий, требует проведение тонких корректирующих воздействий:

  1. Немедленная отмена любых прямо или косвенно антидофаминергических лекарств: нейролептиков, лития, антидепрессантов, сетронов. Немедленная отмена любых препаратов, способных вызывать или усиливать рабдомиолиз (статины, фибраты и др.).
  2. Принятие мер к максимально возможному удалению причинных агентов из организма: промывание желудка зондом, промывание кишечника (сифонная клизма), назначение активированного угля или других энтеросорбентов, если причинные агенты были приняты перорально сравнительно недавно; адекватная инфузионная терапия и форсированный диурез; если есть возможность — проведение экстренного плазмафереза, так как нейролептики сильно связываются с белками плазмы и плохо выводятся при форсированном диурезе, равно как и при гемодиализе. При применении пролонгированных нейролептиков обычно требуются повторные плазмаферезы, так как при этом НЛ поступает в кровь небольшими порциями и ЗНС течет особенно тяжело и длительно.
  3. Немедленное назначение дантролена, который специфично блокирует высвобождение кальция из сарколеммы мышечных клеток, снимает гипертонус мышц, купирует гипертермию и предотвращает дальнейший рабдомиолиз.
  4. Немедленное назначение ургентной ЭСТ, лучше в режиме ММЭСТ, если она доступна в данном лечебном учреждении. При проведении ЭСТ не следует использовать ингаляционные анестетики и сукцинилхолин (опасность наложения ЗГ на уже имеющийся ЗНС), а использовать в/в анестезию и недеполяризующие релаксанты.
  5. Немедленное начало введения комбинации дофаминергических агонистов и корректоров: амантадин (ПК-Мерц) 200-400 мг/сут, бромокриптин 2,5-5 мг 3 раза в сутки, циклодол или акинетон в адекватных дозах (не менее 2 мг x 3, а то и поболее, пропорционально выраженности ЭПС и дозе вводившегося НЛ). Некоторые источники рекомендуют также назначать леводопу. Если нет ни циклодола, ни акинетона, то вместо него димедрол + атропин. Можно добавлять мидокалм, баклофен (10-25 мг x 3) или лирику (150 мг x 2), диазепам или другие бензодиазепины для снижения мышечного тонуса.
  6. Немедленно назначить ГКС в высоких дозах (20 мг дексаметазона или 250 мг метилпреднизолона при тяжелом течении ЗНС, при легком можно и меньшие дозы), в течение нескольких дней. ГКС повышают высвобождение дофамина в ЦНС и уменьшают проявления ЗНС.
  7. Контроль и коррекция водно-электролитных нарушений (частый контроль Na, K, Mg, Ca, инфузия полиионных растворов), метаболического ацидоза (гидрокарбонат натрия, трисамин под контролем pH крови и мочи), частый контроль и коррекция уровня гликемии (глюкоза, инсулин), при необходимости коррекция имеющегося дефицита железа, гипоальбуминемии. Профилактика почечной недостаточности при миоглобинурии: достаточный объем инфузии для поддержания адекватного диуреза, ощелачивание мочи, форсированный диурез.
  8. Профилактика регургитации и аспирации, стрессовых язв желудка, защита желудка от НПВС и глюкокортикоидов (приподнятый головной конец, антациды, омепразол/ранитидин).
  9. Профилактика пролежней и пневмонии (часто поворачивать и двигать конечностями — пассивная гимнастика, рано активизировать, обеспечить тщательный гигиенический уход, обмывание с антисептическими растворами, осторожный массаж подвергающихся давлению частей тела, применение защитных питательных и гидратирующих кремов и др., ежедневно аускультировать легкие и быть готовым в любой момент назначить антибиотики; может иногда быть разумным и профилактическое назначение АБ у ослабленных).
  10. Профилактика тромбозов вен ног, ТЭЛА и пр. тромбоэмболических осложнений: гепаринизация, аспирин, ранняя активизация, пассивная гимнастика, массаж ног и др.
  11. Купирование гипертермии: антипиретики (НПВС типа ацелизина, анальгина, парацетамола), бензодиазепиновые транквилизаторы (диазепам, мидазолам), димедрол, сосудорасширяющие средства (папаверин и др.), и только на этом фоне — только после их введения — меры физического охлаждения — холод на магистральные сосуды шеи, бедер, холодные обтирания, обертывания, прохладные клизмы, введение охлажденных инфузионных растворов, охлажденное питье, помещение больного под вентилятор и т.д. При неэффективности НПВС и прочих перечисленных мер можно применить промедол. Никаких нейролептиков, а также пипольфена (прометазина) в составе литической смеси НЕ ВВОДИТЬ!!!
  12. Купирование гипертензии и тахикардии: пропранолол, клонидин и др. (которые, кстати, заодно купируют и акатизию).
  13. Постоянный мониторинг жизненно важных параметров: при ЗНС гипертензия и тахикардия, тахипноэ в любой момент могут смениться гипотензией, коллаптоидным состоянием, брадикардией, аритмиями, поэтому нужно быть в любой момент готовым оказать прессорную или кардиотоническую поддержку.
  14. Судорожный синдром и психомоторное возбуждение снимать бензодиазепинами (диазепам, мидазолам). Если судороги и возбуждение на бензодиазепинах не купируются — инфузия тиопентала или пропофола, введение противосудорожных препаратов длительного действия (фенитоин, вальпроаты и т.д.). Ни в коем случае не пытаться снимать возбуждение нейролептиками!!!
  15. Через некоторое время после разрешения ЗНС допустимо снова попробовать начать лечение антипсихотиком, но не тем, который вызвал ЗНС, и не антипсихотиком из того же химического класса. Предпочтительно — атипичным антипсихотиком. Предпочтительно — тем, который вызывает наименее выраженные ЭПС. И начинать лечение с малых доз.
  16. Не следует бояться холинолитического делирия от передозировки циклодола или рвоты, дофаминергического делирия от бромокриптина. Это не опасно для жизни, легко купируется седацией и проходит самостоятельно при снижении дозы. А вот неподвижно лежащий в глубокой акинезии ригидный больной — представляет реальную опасность.

Можно оценить материал:

Можно поделиться им через соцсети:

А также оставить комментарий.

Здесь возможно отыскать отзывы по тематике:

  • злокачественный нейролептический синдром симптомы лечение
  • злокачественный нейролептический синдром что это такое
  • знс
  • как лечится злокачественный нейролептический синдром